DJ Qualls cresceu na pequena cidade de Manchester, no meio do Tennessee, um dos cinco filhos. Depois de estudar na Universidade de Londres, ele retornou ao Tennessee, onde começou a atuar em um teatro local. Naquela época, ele foi descoberto pelos fotógrafos David La Chappelle e Steve Klein, o que o levou a trabalhos de modelagem para a Prada, além de outras campanhas publicitárias. Além de suas realizações profissionais, Qualls tem orgulho de ser um sobrevivente do câncer e um defensor da pesquisa e conscientização sobre o câncer. Qualls estreou no cinema em Road Trip (2000). Qualls também é visto no thriller de comédia Cherry Falls (2000), no qual ele co-estrela com Jay Mohr, Brittany Murphy e Gabriel Mann em uma história sobre o assassinato de virgens em uma escola secundária de uma pequena cidade. Seus créditos anteriores incluem a minissérie Mama Flora's Familly (1998) (TV), baseada no livro de Alex Haley, e "Against The Wall".